Against Me! wurde ursprünglich als „Ein-Mann-Band“ in Florida von Tom Gabel gegründet. Tom Gabel schrieb seine Lieder selbst und anfangs für die Akustikgitarre. Er konnte zunächst nur schwer mit anderen Musikern zusammenarbeiten, doch drei Jahre nach der Gründung der Band wurde sie mit einem weiteren Gitarristen, einem Bassisten und einem Schlagzeuger vervollständigt.
Nach einigen Demotapes und EPs nahm die Band, die nach wie vor nur einen regionalen Namen hatte, beim Label No Idea Records ihr erstes Studioalbum Reinventing Axl Rose auf.
Mehrere Plattenfirmen wurden auf die Band aufmerksam und so konnte sie einen Plattenvertrag bei Fat Wreck Chords unterschreiben. Dort erschienen die Alben As the Eternal Cowboy und Searching for a Former Clarity. 2005 wechselten sie zum Major Label Sire Records, auf dem sie 2007 ihr viertes Studioalbum New Wave